במקביל לקרבות מבצע "נחשון" במרחב הדרך לירושלים, התחולל קרב מכריע בצפון הארץ במרחב רמת-מנשה, קרב בו לא היתה היוזמה ההתקפית בידי כוחותינו אלא בידי האוייב. פאוזי אל-קאוקג'י, מפקדו של "צבא ההצלה", החליט לכבוש יישוב עברי, להשמידו בכל מחיר ובכך לבצע את אשר לא עלה עד אז בידי כוח ערבי כלשהו. היוקרה שיזכה לה במבצע זה תקנה לו, כך קיווה, מעמד בכורה במחנה הערבי.
קאוקג'י וקציני מטהו בחרו כמטרה בקיבוץ משמר-העמק, השוכן בצד הכביש חיפה-ג'נין. שיקוליהם היו כדלקמן: יש לפעול נגד יעד סמוך ביותר לריכוז העיקרי של צבאם בשומרון, וקיבוץ משמר-העמק אכן שכן בקרבת מקום; הקיבוץ מוקף בכפרים ערביים, וכיבושו היה מביא לחסימת ציר ואדי מילח, שבו עברה באותה עת התחבורה מהשרון לחיפה ולצפון הארץ; בטווח רחוק יותר שקל קאוקג'י אפשרות פריצה לעבר חיפה, במגמה לכבשה תוך תיאום עם הגדוד הדרוזי שבמרחב שפרעם והכוחות המקומיים בחיפה ובנותיה.
כוח המשימה שריכז קאוקג'י היה בפיקודו הישיר וכלל את הכוחות הבאים: גדוד המתנדבים העיראקי "אל-קאדסיה", גדוד מקובץ מגדודי "הירמוך ה-1" ו"חטין", יחידת שריון שכללה 10 שריוניות בתוכן כמה נושאות תותח, וכוח עתודה בן שתי פלוגות. לדגלו של קאוקג'י התקבצו גם כפריים מזויינים רבים מכל הסביבה. כדי להבטיח את הצלחתו, החליט קאוקג'י להפעיל את הארטילריה שלו שכללה שתי סוללות תותחי שדה צרפתיים. היה זה נשק שעד אז לא הופעל במלחמת העצמאות מחשש להתערבות הצבא הבריטי, ואולם הפעם החליט האוייב להסתכן.
ב-4 באפריל יצאו כוחות "צבא ההצלה" לשטחי ההיערכות. לכוחותינו היו ידיעות מוקדמות, אך לא מדוייקות, על כוונותיו של האוייב. קבוצת סיור שיצאה ממשמר-העמק לחורשות הסמוכות איתרה את ריכוזי האוייב וסוללות התותחים שלו במנסי (כיום סמוך למדרך-עוז), וכן ריכוזי רובאים בע'וביה אל-פוקה ונע'נע'יה ומרגמות ב"הר-הגעש" (תל אשמר). מייד ניתנה התראה לקיבוץ, שבו היו 600 נפש (כמחציתם ילדים). העובדים הוחזרו מן השדות, הבלתי לוחמים רוכזו במחסות, ואילו המגינים נערכו בעמדות.
בשעה 16.50 החלו התותחים בהפגזה על הקיבוץ, שלא היה מוכן להגנה בפני ארטילריה ולא היו בו מקלטים וחפירות. בהפגזה נפגעו הרוגים ופצועים ונגרם נזק רב לבניינים, כולל בנייני הביטחון, ובעיקר לבניין המוסד החינוכי. החשמל נותק, המים זוהמו ומשק החי נפגע קשה. כוחות רגלים של האוייב, שמנו כ-400 לוחמים החלו, להתקדם לעבר המשק מכיוון ע'וביה אל-פוקא ונע'נע'יה, בחיפוי ההרעשה ואש מקלעים ומק"בים של 6 שריוניות שנעו בכביש והתקדמו עד גבול המשק. המגינים ירו לעבר התוקפים אש חזקה מעמדותיהם, אשר למרבה הפתעתם של המגינים לא העזו להסתער ולפרוץ את הגדרות. עם ערב פתח האוייב בנסיגה, לאחר שחסם את הכבישים המובילים לקיבוץ.
במשך הלילה אירגנו המגינים מחדש את מערך ההגנה. ב-02.00 לפנות בוקר הגיעה בדרך השדות המוליכה לשריד - שהערבים לא חסמו משום-מה - תגבורת ראשונה של פלוגת חי"ש מחטיבת "גולני" ובה כמאה איש מיישובי העמק. לאחר מנוחה קצרה, נשלחה התגבורת לחורשות כדי לאבטח את האגף מהתקפות פתע. למחרת התחדשה ההפגזה על משמר-העמק, ונמשכה בעוצמה רבה במשך כל שעות היום. כוחות החי"ר של האוייב השתלטו על המשלטים החולשים על הקיבוץ.
במצב זה פנה לויטנט-קולונל פיל, מפקד גדוד ההוסארים ה-3 - הגדוד הבריטי שחנה בשדה-התעופה רמת-דויד - אל שני הצדדים הלוחמים ותבע שביתת נשק ל-24 שעות. נראה שהבריטים זעמו על שקאוקג'י העז להפעיל כוח כה גדול והשתמש בארטילריה לפני שתמה רשמית ריבונותם על הארץ, וזאת דווקא בציר פינוי ראשי שלהם.
בעת שביתת הנשק פונו הפצועים מהקיבוץ בחסות הבריטים, ואילו אנשינו פינו את הילדים והמטפלות בדרך השדות.
מייד בראשית הקרב הבין המטכ"ל את חשיבותו המכרעת, והחל לרכז במרחב כוחות תגבורת גדולים לביצוע התקפות נגד. יצחק שדה נתמנה לפקד על המערכה. במקביל נשלחה שיירת חומרי ביצור ואספקה, ועימה 50 פועלי "סולל בונה" כדי לבצר את המשק. בעוד כוחותינו אוזרים כוח, הורע מצבו של קאוקג'י. הגיעו אליו ידיעות על מבצע "נחשון" ועל מצבם הקשה של הכוחות הערביים, והוא נאלץ לשלוח כוחות חי"ר ותותחים למרחב הדרך לירושלים. הוא פנה לבריטים וביקש כי ימשיכו בתיווך במגמה להשיג שביתת נשק לזמן ממושך, בתנאי שהיהודים לא יבצעו פעולות גמול נגד הכפרים שהשתתפו בהתקפה ולא יפריעו לתחבורה הערבית בכביש ג'נין-חיפה. לפי המלצת הפיקוד המקומי, דחה פיקוד ה"הגנה" את ההצעה.
בינתיים הגיעו לאזור הגדוד ה-1 של הפלמ"ח (גדוד ה"עמק") בפיקודו של דן לנר, פלוגה מחטיבת "כרמלי" ופלוגה מוגברת מחטיבת "אלכסנדרוני". הפיקוד המקומי רצה להפעיל את אנשי הפלמ"ח ככוח הגנה נייח בתחום המשק, אולם מפקדיהם החליטו לתקוף במרוכז בשטח שמסביב לו, למרות העובדה שהיתה זאת פעולתם הראשונה כגדוד. בתחילה תוכננה פעולת איגוף עמוקה, במטרה לכבוש את כופרין ולהמשיך משם לוואדי ערה, תוך הנחה שנוכח איום זה על אגפו ועורפו ייסוג האוייב מייד. אולם כיוון שהכוח שעמד לרשות מתכנני הפעולה היה קטן מדי, הוחלט לבצע איגוף קטן ביותר.
ב-8 באפריל בלילה יצאו שתי פלוגות להתקפה, פלוגה אחת תפסה, לאחר חילופי אש קצרים, את המשלט ח'רבת בית-ראס (בית-ראש) שמדרום למשמר-העמק; הפלוגה השנייה עברה דרך החורשות, וכבשה את שני התילים החולשים על השטח שבגבול האזור המיוער - הר-הגעש הגדול (גבעת אשמר) והר-הגעש הקטן (תל אבו-קוטע). מייד לאחר מכן יצאה פלוגה שלישית, וכבשה את הכפר ע'וביה אל-פוקה. לקראת שעה 03.00 הושלמה הפעולה. עם בוקר הוחלפו אנשי הפלמ"ח בכוחות חי"ש, שהחזיקו רק הע'וביה ובבית-ראס. הכוחות המוחלפים, שאליהם נוספה יחידת פלמ"ח, שהוקמה מניה וביה ממגוייסים חדשים, רוכזו בגזרה שמדרום למשק ובחורשות.
משלב זה התפתחו קרבות על המשלטים שממזרח ומדרום למשמר-העמק. בבוקר ה-9 באפריל הגיעו תגבורות אוייב גדולות, שביצעו התקפת נגד חזקה בסיוע הנחתה ארטילרית רצופה של 7 תותחים. האוייב הצליח לכבוש את השלוחות מסביב לח'רבת בית-ראס והפעיל לחץ קשה מאוד על פלוגת "גולני" שהחזיקה בע'וביה. אולם כאשר ניסה לחדור לחורשות, נהדפו הערבים על-ידי כוחות החסימה שבמקום.
אחר-הצהריים פתחו כוחותינו בפעולת נגד. בשלב ראשון נכבשו שוב שני התילים לאור היום, כדי להקל את הלחץ על הכוח בע'וביה. לפנות ערב פתח האוייב בנסיגה תוך ירי חזק. בלילה נסוגו כוחות הפלמ"ח לבסיסם, וכן נסוגה היחידה שהחזיקה בכפר ע'וביה, כיוון שהיו לה נפגעים רבים. לפני נסיגתה פוצצה חלק גדול מבתי הכפר. במקביל הגיעה בשלום תגבורת של שתי מחלקות חי"ש מהעמק, שחייליה נשאו על גבם תחמושת ופגזי מרגמה. היה זה מטען שניסו להעבירו לאור היום בשיירת משוריינים, שנבלמה על-ידי שריוניות "צבא ההצלה".
בליל 12-11 באפריל טוהר האזור שמצפון למשמר-העמק. פלוגת חי"ש כבשה את הכפר אבו-זוריק לאחר התנגדות, וכן נכבש הכפר אבו-שושה, עליו נערכה פשיטה בלילה הקודם. בעקבות כיבושים אלה, חודש הקשר עם חיפה בכביש הראשי.
בליל 13-12 באפריל העתיקו כוחותינו את המאמץ העיקרי דרומית-מזרחית, לעבר השטח המישורי שבין ע'וביה ומנסי, ששימש שטח פעולה נוח לשריון של קאוקג'י. פלוגה אחת תפסה את המשלטים שמצד דרום, מעל מנסי, והתבססה בהם; פלוגה שנייה תפסה את תל אבו-קוטע שמצפון למנסי; ופלוגה שלישית נערכה במארב בחורשות שליד בית-ראס, מתוך הנחה שהתקפת הנגד הצפויה של האוייב תהיה בציר זה; עם בוקר יצאה פלוגה רביעית וכבשה את ע'וביה אל-פוקא ונע'נעייה, תוך גרימת אבידות קשות לאוייב.
כצפוי, הגיב האוייב בהתקפות נגד חזקות שביצעו יחידות גדולות בסיוע תותחים, מרגמות ושריוניות. על עמדות הפלוגה באבו-קוטע נערכו 4 הסתערויות רצופות, שנהדפו באבידות כבדות לאוייב. בצהריים הופיעה תגבורת אוייב גדולה מכיוון ג'נין, והתארגנה להתקפת נגד נוספת; כוח משנה תיגבר את יחידות "צבא ההצלה". שריתקו את כוחותינו ממשלטים גבוהים; ואילו הכוח העיקרי ועימו תותחים נע לעבר החורשות. בהיותו במרחק של כ-300 מטר מהחורשה, פתחה עליו הפלוגה שבמארב באש חזקה וגרמה לו אבידות קשות. אחד התותחים אף התפוצץ על תחמושתו. האוייב החל בנסיגה לאחר קרב שארך כ-13 שעות. אבידותיו היו למעלה מ-100 נפגעים, ואבידותינו - 3 הרוגים ו-15 פצועים.
הקרב ב-13 באפריל שבר למעשה את רוחו של האוייב. בלילה התרכזו כוחותינו העייפים להתארגנות מהמשלטים, ורק בע'וביה נותר כוח חי"ש. למחרת, לאחר שהחלה מנוסה המונית של הערבים מכל כפרי הסביבה עד לג'ון, הוחל בניצול ההצלחה. כוחותינו תקפו את כופרין ולג'ון, אולם המרדף אחר האוייב הופסק בטרם הושמדו כוחותיו כליל, כיוון שחיילינו היו יגעים וסחוטים ונזקקו למנוחה.
תוך כדי מהלך הקרבות, הודיעה מפקדת "צבא ההצלה" כי "משמר-העמק וג'וערה הפכו לתילי חורבות, אבידות היהודים 300-250 הרוגים, ביניהם מפקד ה'הגנה' שגופתו הועברה לג'נין, ומאות פצועים". העיתונות הערבית פירסמה את הידיעות בהבלטה רבה ובתרועות ניצחון, אך עד מהרה נאלץ קאוקג'י המושפל להודות בתבוסתו. כדי להצדיקה, טען כי למשמר-העמק הגיעו 15,000 חיילי ה"הגנה" בפיקוד גנרל רוסי...
לקראת סיום המערכה במשמר-העמק, נכנס לפעולה הגדוד הדרוזי של "צבא ההצלה" ותקף את מערכנו באזור רמת-יוחנן, במגמה למשוך כוחות ולהקל את הלחץ על קאוקג'י. גם גדוד זה הובס, לאחר קרבות קשים עם יחידות "כרמלי". בקרבות משמר-העמק ורמת-יוחנן נפגע כוחו העיקרי של "צבא ההצלה", ומאז לא ביצע כל פעולות התקפה. במשמר-העמק הוכיחו לראשונה כוחות ה"הגנה" את עליונותם גם בניהול קרבות בשדה הפתוח, מול אוייב שלו עדיפות בחימוש.
ב-25 בדצמבר 1948 הופצץ הקיבוץ מן האוויר ו-3 חברות וחבר נהרגו.